L’inibizione della neo-angiogenesi è una vecchia passione di molti e la passione viene rinfocolata quando nuovi e raffinati agenti vengono sviluppati con risultati positivi. Il fattore inducibile dell’ipossia 2α (HIF2α; noto anche come proteina contenente il dominio PAS endoteliale), è un fattore di trascrizione a lungo considerato “untouchable” e conseguentemente “undruggable”, questo fino alla scoperta di una tasca allosterica all'interno del dominio PAS-B, che ha permesso lo sviluppo di antagonisti selettivi.
Belzutifan, specifico inibitore di HIF2α, ha successivamente dimostrato una notevole efficacia in pazienti con tumori associati alla malattia di von Hippel–Lindau (VHL), con carcinoma renale a cellule chiare e feocromocitoma o paraganglioma, convalidando così HIF2α come bersaglio terapeutico nei pazienti con cancro. Questa osservazione ha portato allo sviluppo di altri farmaci anti- HIF2α (fattori di interferenza con RNA e modulatori indiretti che hanno il potenziale di ampliare l'ambito della soppressione delle vie HIF). Nella sperimentazione di fase 3, in doppio cieco, i cui risultati sono stati pubblicati recentemente sul New Engl J Med i pazienti con carcinoma renale operato sono stati randomizzati a ricevere pembrolizumab alla dose di 400 mg ogni 6 settimane o belzutifan orale giornaliero a una dose di 120 mg (pembrolizumab–belzutifan) o placebo (pembrolizumab–placebo) per un massimo di 1 anno. La sopravvivenza libera da malattia è stata significativamente più alta con pembrolizumab–belzutifan rispetto a pembrolizumab–placebo (rapporto di rischio per recidiva o morte della malattia, 0,72; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,59-0,87).
